עד לפני כעשור מדענים לא היו מודעים לכך שחיידקים מצוידים במערכות חיסון מתוחכמות שיש בכוחן להגן עליהם מפני נגיפים התוקפים אותם. כל זה השתנה לאחר שהתגלה מנגנון ההגנה החיידקי הידוע כיום כ-CRISPR. ההבנה ש-CRISPR יכול לשמש חוקרים לעריכה גנטית חוללה מהפכה באלפי מעבדות ברחבי העולם. כיום מבינים שלמרבית המיקרואורגניזמים יש מערכות חיסון מתוחכמות שבהן CRISPR הוא רק רכיב אחד, אך טרם נמצאה דרך יעילה לזהות מערכות אלה. במחקר שיטתי רחב היקף חשפו לראשונה מדעני מכון ויצמן למדע עשרה מנגנוני הגנה נוספים בחיידקים.
"המערכות שגילינו אינן דומות לשום דבר אחר שהכרנו עד כה", אומר פרופ' רותם שורק מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית. "לדעתנו, אחת או שתיים מהן עשויות להרחיב את 'ארגז הכלים' לעריכה גנטית, ואחרות עשויות להצביע על מקור מערכת החיסון באדם".
פרופסור רותם שורק (צילום: מכון ויצמן למדע)
תוצאות המחקר התפרסמו בסוף השבוע בכתב העת המדעי Science. במלחמתם בווירוסים, חיידקים אינם יכולים להסתמך על CRISPR לבדו, שכן לנגיפים רבים חלבונים "נוגדי-CRISPR" אשר מבטלים את פעילותו. פרופ' שורק וחברי קבוצת המחקר שלו החלו לחפש מנגנוני הגנה אחרים באמצעות תוכנת מחשב שכתבו, אשר סורקת את כל הגנומים החיידקיים שרצפיהם ידועים – כ-50 אלף גנומים בסך הכל. במקום לחפש רצפים על פי מאפיינים מוגדרים מראש, האלגוריתם מאתר "חתימות סטטיסטיות" של גנים המעורבים בהגנה – למשל זיהוי "איי הגנה", אזורים בגנום אשר מכילים בסמיכות כמה גנים הקשורים להגנה. לאחר מכן, מכיוון שהגנים של מערכת החיסון אינם עובדים על פי רוב לבד – גם לא בחיידקים – החוקרים פיתחו שיטות מתוחכמות של ניתוח ממוחשב כדי להבין אילו גנים מאחדים כוחות ופועלים יחדיו ליצירת מנגנון הגנה. לאחר שצמצמו את האפשרויות ממיליוני גנים לכמה מאות, היה על החוקרים לבחון את המנגנונים האפשריים שזיהו. במקום לנסות לבודד את הרצפים הגנטיים ממאות חיידקים שונים, פנה צוות המחקר אל הביולוגיה הסינתטית: ייצור הגנים על פי הזמנה. הם שלחו את רצפי הקוד הגנטי – בסך הכל כ-400 אלף בסיסים, או "אותיות" קוד גנטי – למעבדה מסחרית, שם סונתזו עשרות מערכות מרובות-גנים לצורך הבדיקה. בהמשך הוכנסו מערכות סינתטיות אלה לחיידקי מעבדה שמערכות החיסון הטבעיות שלהם שותקו. החיידקים נחשפו לנגיפים ולגורמי זיהום אחרים כדי לבחון אם מערכת ההגנה הסינתטית אכן פועלת. עשר מהמערכות שנבחנו היקנו לחיידקים הגנה חזקה מפני זיהום, וכך יכלו החוקרים לדעת כי אלו מערכות הגנה חדשות.
פרופ' שורק מספר כי למחקר, על שלביו השונים, שכללו ניתוח ממוחשב וניסויי מעבדה, נדרש מאמץ מרוכז של שישה חוקרים לאורך שנתיים. הובילו אותו ד"ר שני דורון ושרה מלמד, תוך מעורבות אינטנסיבית של גל אופיר, ד"ר אזיטה לויט, ד"ר אנה לופטינה, וד"ר גיל אמיתי. אחת לשבועיים נועדו חברי הצוות לישיבות "מועצת ההגנה" כדי לדון בכיווני המחקר השונים ובמנגנוני ההגנה שנחשפו.
החוקרים עדיין אינם יודעים כיצד פועלים מנגנוני החיסון שהתגלו, ולדברי שורק לחלקם יש "פעילות מפתיעה שאנחנו רק מתחילים להכיר". באחד המנגנונים קיימים גנים שמזוהים עם קולטן מסוג Toll-Interleukin (TIR). מעורבותם של אזורי TIR במערכת החיסון הייתה ידועה כבר בעבר, אך לא בחיידקים. אזורים כאלה הם חלק בלתי נפרד ממערכת החיסון המוּלדת בבני אדם, ואפילו בצמחים, אך מעולם לא נודעו כחלק ממערך ההגנה הבקטריאלי נגד נגיפים. "הממצאים שלנו מציעים כי לחלק מהאזורים החשובים במערכת החיסון הבסיסית שלנו יש שורשים אבולוציוניים קדומים במנגנוני חיסון בחיידקים, אשר מגנים עליהם מפני נגיפים", אומר פרופ' שורק.
רוצים להישאר מעודכנים?
אשר לגנים אחרים, נראה כי הם "מושאלים" ממערכות חיידקיות שאינן קשורות להגנה; למשל, השוטונים המשמשים חיידקים לשחייה. גנים אשר מאפשרים לשוטונים אלה לקלוט פרוטונים – וכך מספקים להם אנרגיה – משמשים את אחת ממערכות ההגנה שהתגלו. מערכת אחרת, המכונה קונדנסין, מגינה על הדי-אן-איי במהלך חלוקת התא, והחוקרים גילו מערכת הגנה המשתמשת ברכיבי מנגנון הקונדנסין כדי להגן על חיידקים מפני פלישת פלסמידים – טבעות די-אן-איי זעירות אשר יכולות להיטפל לתאי חיידקים. "העובדה שהצלחנו למצוא עשר מערכות הגנה חיידקיות מרמזת על כך שיש הרבה יותר", אומר פרופ' שורק. "המעבדה שלי ממשיכה בחיפוש אחר מנגנונים חדשים. בנוסף, התחלנו להתמקד בכמה מהמבטיחים שבהם על מנת להבין לעומק כיצד הם פועלים".
וירוסים המדביקים חיידקי אי-קולי (צילום: מכון ויצמן למדע)
פרופ' שורק אומר כי הממצאים החדשים מרגשים, מפני שהם פותחים צוהר להבנת האבולוציה של מערכת החיסון והקרב הנצחי בין נגיפים לבין האורגניזמים שאותם הם מדביקים. יותר מכך, פרופ' שורק סבור כי הממצאים עשויים להוות כלים רבי-עוצמה במחקר הביולוגי: "כל מערכת חיסון, מעצם הגדרתה, צריכה לזהות מולקולות של פולשים באופן מאוד ספציפי, אך בו בזמן גמיש, ואנו יכולים להשתמש בספציפיות הזאת למטרות ביוטכנולוגיות, כפי שעשינו כבר עם CRISPR ועם אנזימי רסטריקציה. כל אחת מהמערכות החדשות שמצאנו עשויה להיות כלי העריכה הגנטי הבא, או אולי הבסיס של כלים מולקולריים מסעירים אף יותר".
תגובות